Форма выпуска, состав и упаковка

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного бесцветного раствора.

Вспомогательные вещества: вода д/и.

10 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - упаковки ячейковые контурные пластиковые (1) - пачки картонные.
20 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - упаковки ячейковые контурные пластиковые (1) - пачки картонные.
40 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - упаковки ячейковые контурные пластиковые (1) - пачки картонные.

Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат, производное платины, в молекулярной структуре которого атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном. Элоксатин^® обладает широким спектром цитотоксического действия, а также проявляет активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину.

Изучение механизма действия оксалиплатина подтверждает гипотезу о том, что биотрансформированные водные производные оксалиплатина взаимодействуя с ДНК путем образования меж- и внутритяжевых мостиков подавляют синтез ДНК, этим обусловлена цитотоксичность препарата и противоопухолевый эффект.

В комбинации с 5-фторурацилом наблюдается синергизм цитотоксического действия.

Фармакокинетика

Распределение и метаболизм

In vivo оксалиплатин активно биотрансформируется и не выявляется в плазме уже к концу 2-часового введения в дозе 85 мг/м², при этом 15% введенной дозы находится в крови, а остальные 85% быстро распределяются по тканям (или выводятся с мочой). Платина связывается с альбумином плазмы.

Выведение

Выводится с мочой в течение первых 48 ч. К пятому дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% - в кале.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Значительное снижение клиренса с 17.55±2.18 л/ч до 9.95±1.91 л/ч наблюдалось при почечной недостаточности вместе со статистически значимым уменьшением V_d с 330±40.9 до 241±36.1 л. Влияние тяжелой почечной недостаточности на клиренс платины не изучено.

Показания к применению препарата ЭЛОКСАТИН^®

— адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии (С по Дьюку) после радикальной резекции первичной опухоли в комбинации с 5-фторурацилом/фолиниевой кислотой;

— диссеминированный колоректальный рак в виде монотерапии или комбинированной терапии с 5-фторурацилом/фолиниевой кислотой;

— рак яичников (в качестве 2-й линии терапии).

Режим дозирования

Элоксатин^® назначают только взрослым в виде в/в инфузий в течение 2-6 ч.

Гипергидратация при применении оксалиплатина не требуется. Если оксалиплатин применяется в комбинации с 5-фторурацилом, инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению 5-фторурацила.

Для адъювантной терапии рака толстой кишки препарат вводят в дозе из расчета 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в течение 12 циклов (6 мес).

Для лечения диссеминированного колоректального рака – из расчета 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в виде монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом.

Для лечения рака яичников - по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в виде монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами.

Повторные введения оксалиплатина производят только при количестве нейтрофилов >1500/мкл и тромбоцитов >50 000/мкл.

Рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина

При гематологических нарушениях (количество нейтрофилов <1500/мкл и/или тромбоцитов <50 000/мкл) проведение следующего курса откладывают до восстановления лабораторных показателей.

При развитии диареи 4 степени токсичности (по шкале ВОЗ), нейтропении 3-4 степени (количество нейтрофилов <1000/мкл), тромбоцитопении 3-4 степени (количество тромбоцитов <50 000/мкл) доза оксалиплатина при последующих введениях должна быть снижена с 85 мг/м² до 65 мг/м² при терапии диссеминированного колоректального рака и рака яичников; и до 75 мг/м² при адъювантной терапии колоректального рака в дополнение к обычному снижению дозы 5-фторурацила в случае их комбинированного применения.

Больным, у которых в ходе инфузий или в течение нескольких часов после 2-часовой инфузий развивается острая гортанно-глоточная дизестезия, следующую инфузию оксалиплатина следует проводить в течение 6 ч.

При появлении боли (как признака нейротоксичности) продолжительностью более чем 7 дней, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена с 85 мг/м² до 65 мг/м² при терапии диссеминированного колоректального рака и рака яичников; и до 75 мг/м² при адъювантной терапии колоректального рака.

При парестезии без функциональных нарушений, сохраняющейся до следующего цикла, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена с 85 мг/м² до 65 мг/м² при терапии диссеминированного колоректального рака и рака яичников; и до 75 мг/м² при адъювантной терапии колоректального рака.

При парестезии с функциональными нарушениями, сохраняющейся до следующего цикла, оксалиплатин должен быть отменен; при уменьшении выраженности симптомов нейротоксичности после отмены оксалиплатина можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

При развитии стоматита и/или мукозитов 2 и более степени токсичности лечение оксалиплатином должно быть приостановлено до их купирования или снижения проявлений токсичности до 1 степени.

Данных по применению препарата у больных с тяжелой степенью нарушения функции почек нет. В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности и переносимости препарата у больных с умеренной степенью нарушения функции почек, перед применением оксалиплатина следует взвесить соотношение пользы и риска для больного. Терапия у данной категории больных может быть начата с рекомендованной дозы, под тщательным контролем функции почек. При легкой степени нарушения функции почек коррекция дозы оксалиплатина не требуется.

Изменения режима дозирования у больных с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степенью тяжести не требуется. Данных по применению оксалиплатина у больных с тяжелыми нарушениями функции печени нет.

Профиль безопасности оксалиплатина как средства монотерпии или при комбинации с 5-фторурацилом у пациентов в возрасте старше 65 лет аналогичен тому, который наблюдается у более молодых пациентов.

Правила приготовления и введения раствора

При приготовлении и при введении Элоксатина нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащие алюминий.

Не растворять и не разбавлять 0.9% раствором натрия хлорида и не смешивать с другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.

Для приготовления инфузионного раствора концентрат Элоксатина разбавляют в 250-500 мл 5% раствора декстрозы для получения концентрации не менее 0.2 мг/мл. Раствор для инфузий рекомендуется использовать сразу после приготовления. Инфузионный раствор остается стабильным в течение 24 ч при температуре от 2° до 8°С.

Раствор с признаками выпадения осадка подлежит уничтожению. Использовать можно только прозрачный раствор.

Раствор оксалиплатина не следует смешивать в одной и той же инфузионной системе с другими препаратами в особенности с 5-фторурацилом и кальция фолинатом. Препарат нельзя вводить неразбавленным.

Побочное действие

Определение частоты побочных реакций: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10); иногда (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (< 1/10 000), включая отдельные сообщения.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения; часто - фебрильная нейтропения (включая 3-4 степень), сепсис на фоне нейтропении; редко - гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения, гемолитический уремический синдром.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, стоматит, мукозит, боли в области желудка, запор, потеря аппетита, повышение уровня ЩФ, активности печеночных ферментов, содержания билирубина, ЛДГ; часто - диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, икота, желудочно-кишечное кровотечение; иногда - кишечная непроходимость; редко - колит, включая случаи псевдомембранозного колита.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто – периферическая сенсорная невропатия, нарушения чувствительности, головная боль, астения; часто - головокружение, менингизм, депрессия, бессонница; иногда — повышенная нервозность; редко - дизартрия. Нейротоксичность является дозолимитирующим фактором. Часто симптомы сенсорной невропатии провоцируются холодом. Длительность этих симптомов, которые обычно купируются в промежутке между курсами, увеличивается в зависимости от суммарной дозы оксалиплатина. Функциональные нарушения в виде затруднения выполнения точных движений являются возможными последствиями сенсорного повреждения. Риск функциональных нарушений при суммарной дозе около 850 мг/м² (10 циклов) составляет около 10%, достигая 20% в случае суммарной дозы 1020 мг/м² (12 циклов). После прекращения лечения в большинстве случаев степень тяжести неврологических симптомов уменьшается или они полностью купируются. У 3% больных через 3 года после окончания лечения наблюдались или устойчивые локальные парестезии умеренной интенсивности (2.3%), или парестезии, влияющие на функциональную активность (0.5%).

На фоне лечения оксалиплатином отмечены острые нейросенсорные проявления, которые обычно возникали в течение нескольких часов после введения препарата и чаще всего провоцировались воздействием холода. Они характеризовались преходящей парестезией, дизестезией или гипестезией, редко (1-2%) - острым синдромом гортанно-глоточной дизестезии. Последний проявлялся субъективным чувством дисфагии и одышки без объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (цианоза или гипоксии), или же спазмом гортани, или бронхоспазмом (без стридора или свистящего дыхания). Также наблюдались такие явления, как спазм мышц челюсти, дизестезия языка, дизартрия и ощущение давления в грудной клетке. Обычно эти симптомы быстро купировались как без применения медикаментозной терапии, так и при введении антигистаминных и бронхолитических средств. Увеличение продолжительности инфузии при последующих циклах терапии оксалиплатином позволяет уменьшить частоту этого синдрома.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боли в спине; часто - артралгия, боли в костях.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель, одышка; часто - ринит, инфекции верхних дыхательных путей; редко - фиброз легких.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - боли за грудиной, носовые кровотечения, тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочных артерий, артериальная гипертензия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия, дизурия; очень редко - острый канальцевый некроз, острый интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Дерматологические реакции: очень часто - алопеция, кожные высыпания; часто - шелушение кожи ладоней и стоп, эритематозные высыпания, повышенная потливость, нарушения со стороны ногтей.

Со стороны органов зрения и слуха: часто - конъюнктивит, нарушения зрения; редко - транзиторное снижение остроты зрения, выпадение полей зрения, снижение слуха, неврит слухового нерва, глухота.

Аллергические реакции: редко (при применении в виде монотерапии) или часто (в комбинации с 5-фторурацилом +/- кальция фолинат) могут наблюдаться бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальная гипотензия, анафилактический шок. Часто отмечались случаи таких аллергических проявлений, как сыпь (в особенности крапивница), конъюнктивит или ринит.

Местные реакции: при экстравазации препарата - боль и воспалительные реакции в месте введения.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - гипокалиемия, нарушения содержания натрия и глюкозы в сыворотке крови; часто - повышение уровня креатинина.

Прочие: очень часто - повышение температуры тела, повышенная усталость, увеличение массы тела, нарушения вкуса.

Противопоказания к применению препарата ЭЛОКСАТИН^®

— миелосупрессия (число нейтрофилов <2000/мкл и/или тромбоцитов <100 000/мкл) до начала первого курса терапии;

— периферическая сенсорная невропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса терапии;

— выраженные нарушения функции почек (КК < 30 мл/мин);

— беременность;

— лактация (грудное вскармливание);

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Применение препарата ЭЛОКСАТИН^® при беременности и кормлении грудью

Элоксатин^® противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины и мужчины детородного возраста на фоне применения препарата должны использовать надежные методы контрацепции.

Применение при нарушениях функции печени

Регулярно (1 раз в неделю), а также перед каждым введением Элоксатина следует проводить исследование показателей функции печени.

Применение при нарушениях функции почек

Данных по применению препарата у больных с тяжелой степенью нарушения функции почек нет. Препарат противопоказан при выраженных нарушениях функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности и переносимости препарата у больных с умеренной степенью нарушения функции почек, перед применением оксалиплатина следует взвесить соотношение пользы и риска для больного. Терапия у данной категории больных может быть начата с рекомендованной дозы, под тщательным контролем функции почек. При легкой степени нарушения функции почек коррекция дозы оксалиплатина не требуется.

Особые указания

Элоксатин^® должен применяться только в специализированных отделениях онкологии и под наблюдением квалифицированного врача-онколога. Во время лечения оксалиплатином требуется постоянно контролировать состояние пациента для выявления возможных токсических эффектов.

Регулярно (1 раз в неделю), а также перед каждым введением Элоксатина следует проводить исследование периферической крови, показателей функции печени и почек.

Перед началом каждого введения и в ходе лечения следует проводить неврологическое обследование для выявления возможных симптомов нейротоксичности.

Пациентов следует проинформировать о возможности устойчивых симптомов периферической сенсорной невропатии после окончания курса лечения. Локальные умеренные парестезии с функциональными нарушениями могут держаться до 3 лет после окончания лечения по схеме адъювантного применения препарата.

При появлении респираторных симптомов (сухой кашель, диспноэ, хрипы или выявление легочных инфильтратов при рентгенологическом исследовании), лечение оксалиплатином следует приостановить до исключения наличия интерстициального пневмонита.

Такие симптомы как дегидратация, паралитический илеус, непроходимость кишечника, гипокалиемия, метаболический ацидоз и почечная недостаточность могут быть обусловлены выраженной диареей или рвотой, особенно при применении оксалиплатина в комбинации с 5-фторурацилом.

Больных с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе следует контролировать на наличие аллергических симптомов. В случае реакции на оксалиплатин, подобной анафилактической, инфузию следует немедленно прервать и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Дальнейшее применение оксалиплатина в случае развития аллергических реакций противопоказано.

При экстравазации инфузию следует немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение. Оставшуюся дозу препарата следует ввести в другую вену.

При использовании препарата должны соблюдаться все обычные инструкции, принятые для применения цитотоксических препаратов. При попадании порошка Элоксатина, его концентрата или раствора для инфузии на кожу или слизистые оболочки, следует немедленно и тщательно смыть его водой.

Передозировка

Симптомы: в случае передозировки возможно усиление описанных побочных эффектов.

Лечение: тщательный контроль состояния пациента (в т.ч. гематологический контроль); проводят симптоматическую терапию. Антидот неизвестен.

Лекарственное взаимодействие

Cущественного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы крови in vitro при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом, натрия вальпроатом не отмечалось.

Фармацевтическое взаимодействие

Препарат несовместим с 0.9% раствором натрия хлорида и другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.

При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и снижение активности оксалиплатина.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 30°С; не замораживать. Срок годности - 3 года.